Reparatie van DNA

Uitpakken
Het beschadigde DNA is echter niet direct toegankelijk voor herstelwerkzaamheden. ‘Er komt weinig ‘naakt’ DNA voor in onze lichaamscellen,’ legt Van Attikum uit. ‘Het zit meestal ingepakt in eiwitten, en moet dus eerst uitgepakt worden voordat de schade hersteld kan worden.’ Hoe werkt dat uitpakken? Eerder onderzoek van Van Attikum wijst op een belangrijke rol voor het zogenoemde INO80- complex. ‘INO80 helpt bij het blootleggen van beschadigd DNA. Daardoor krijgen herstelenzymen de gelegenheid om de schade te repareren.’

Interactie
Met zijn Vidi-subsidie wil Van Attikum een stap verder zetten in zijn onderzoek naar INO80. Dat het complex betrokken is bij het uitpakken van beschadigd DNA, staat inmiddels vast. Maar hoe werkt INO80 samen met de minstens vijftig andere eiwitten die op het beschadigde DNA worden afgestuurd? Daarover is nog weinig bekend. ‘Met behulp van geavanceerde genetische en biochemische methoden wil ik de interactie tussen INO80 en al die eiwitten onder de loep nemen om zo de functie van INO80 verder te ontrafelen,’ aldus Van Attikum.

Generaliseren
De Vidi-winnaar werkte tot op heden in Zwitserland en beperkte zich daar tot onderzoek naar INO80 in gistcellen. Met zijn komst naar het LUMC kan Van Attikum optimaal profiteren van de kennis over humaan DNA-schadeherstel die daar aanwezig is. ‘INO80 komt ook in mensencellen voor,’ vertelt Van Attikum. ‘Dat betekent echter niet dat we de kennis over INO80 in gistcellen klakkeloos kunnen generaliseren naar menselijk INO80. Over de werking van menselijk INO80 is nog heel weinig bekend. In ons laboratorium willen we het complex in gekweekte mensencellen inactiveren, om vervolgens te kijken of het herstel van beschadigd DNA daaronder lijdt.’

Muizen
Van Attikum gaat vervolgens nog een stap verder door INO80 niet alleen op celniveau te onderzoeken, maar ook op het niveau van een compleet organisme. De muizenlaboratoria van het LUMC bieden daarvoor uitkomst. Van Attikum: ‘Door INO80 in muizen te inactiveren, kunnen we zien wat de fysiologische functie van het complex is. Misschien krijgen de muizen na bestraling een verhoogde kans op kanker en ontwikkelen ze meer tumoren dan muizen met intact INO80. Dat zou het belang van INO80 voor DNA- schadeherstel en het voorkomen van kanker onderstrepen

Ziektes
Door zich te concentreren op de rol van INO80 bij de reparatie van dubbelstrengsbreuken heeft Van Attikum zijn onderzoeksterrein bewust afgebakend. ‘Een Vidi-subsidie biedt tal van mogelijkheden maar vraagt wel om een realistisch plan,’ zegt hij. In de toekomst wil hij zich ook toeleggen op andere complexen en andere vormen van DNA- schade. Daarbij ziet hij zeker praktische toepassingen. Van Attikum: ‘Kennis over het herstel van DNA-schade kan ons op termijn hopelijk helpen bij het tegengaan van kanker en andere ziektes.’

met dank aan de Nieuwsbrief Leiden, Tristan Lavender.