“Het echte probleem is dat we de mens gewoon nog niet zo goed kennen”

Interview | door Sicco de Knecht
9 januari 2019 | In 2025 wil Nederland wereldwijd voorloper zijn in de Transitie Proefdiervrije Innovaties (TPI). Een belangrijk onderdeel hiervan is dat er binnen zogenaamde vernieuwingsnetwerken kennis wordt uitgewisseld over de mogelijkheden en nieuwe technieken die het gebruik van proefdieren overbodig kunnen maken. In die kennisuitwisseling zijn meerdere partijen betrokken waaronder universiteiten, hogescholen en publieke kennisinstellingen.
Zebravissen – Foto: OIST

Namens de topsector Life Sciences and Health is Han van de Sandt (TNO) betrokken bij de TPI als lid van de zogenaamde transitiegroep. “Het is een denktank vanuit de praktijk. Wij dragen ideeën voor om de vernieuwingsnetwerken te voeden.” TNO heeft een lange geschiedenis met proefdieren en met het ontwikkelen en toepassen van proefdiervrije aanpakken.

De ambitie om als Nederland koploper te worden op het gebied van proefdiervrije alternatieven kan volgens Van de Sandt aangegrepen worden als mogelijkheid om betere onderzoeksvragen te stellen. “We moeten ons herbezinnen op het werk dat we doen met proefdieren. Dat kan door ons te realiseren dat het proefdier vaak een beroerd model is voor de mens, en door tegelijkertijd onze onderzoeksvragen beter te doordenken.”

Bij TNO ziet hij bij uitstek mogelijkheden om deze aanpak in de praktijk te brengen. “Wij schrijven hier geen Nature-artikelen. Geen fundamenteel onderzoek. Voor ons staat toegepast onderzoek centraal, en de vraag is dan ook altijd hoe de resultaten van toepassing zijn op de mens.” Het meeste van het onderzoek bij TNO heeft betrekking op de menselijke stofwisseling (metabolisme).

“Ons doel is om uiteindelijk betere geneesmiddelen en interventies mogelijk te maken.” Dat het gebruik van proefdieren maatschappelijk steeds meer onder een vergrootglas komt te liggen wordt binnen het instituut gevoeld en Van de Sandt vindt ook dat het tijd is om een aantal uitgangspunten binnen het huidige onderzoek tegen het licht te houden.

De fysiologie van de muis wordt nooit die van de mens

“Waar we steeds meer achter beginnen te komen is hoe moeilijk het is om de vertaalslag van proefdier naar de menselijke context te maken. Te vaak zien we dat resultaten die komen uit proefdieronderzoek niet gereproduceerd kunnen worden in mensen.” Want alhoewel het bijvoorbeeld steeds makkelijker is geworden om dieren genetisch te modificeren zodat ze eigenschappen vertonen die bijvoorbeeld lijken op menselijke ziekten, is dit geen garantie voor de vertaalslag naar de mens.” Elke keer dat je een nieuw diermodel creëert, moet je onderzoeken welke aspecten van de mens dit model nabootst en welke niet”, zo licht Van de Sandt toe.“Dat is langdurig en duur onderzoek. Gelukkig heeft TNO daar de afgelopen decennia veel in kunnen investeren, zodat we dit voor onze muismodellen weten.”

Een enkele wijziging in het genoom van een dier kan grote gevolgen hebben – wat alleen al blijkt uit het feit dat lang niet alle transgene lijnen levensvatbaar of vruchtbaar zijn. “Het is natuurlijk theoretisch mogelijk om muizen zodanig genetisch te modificeren dat hun fysiologie echt helemaal op die van mensen gaat lijken, maar eerlijk gezegd lijkt me dat geen heilzame route.” Er zijn volgens hem te veel variabelen en te veel onzekerheden om daartoe te komen. “Het echte probleem is dat we de mens gewoon nog niet zo goed kennen.”

"Het proefdier is vaak een beroerd model voor de mens"

De mens vaker gebruiken als proefobject lijkt dan ook een voor de hand liggende route. Het voorstel om meer proeven op mensen te doen dat Henriette Bout (NCad) eerder deed op ScienceGuide vindt Van de Sandt dan ook het onderzoeken waard. Een eerste stap in die richting is om te werken vanuit het bekende. “Er zijn veel kandidaat-medicijnen waarvan we de werking in de mens kennen. Door die te onderzoeken in nieuwe modellen – met en zonder proefdieren – kun je goed inzicht krijgen in de geschiktheid van de modellen voor onderzoek naar de werking van een groep stoffen.”

Het is zelfs mogelijk om deze kennis om te zetten in een computermodel waarin de werking en bijwerkingen van een stof worden vervat. Van de Sandt is op dat punt wel reëel: “Het is een onhaalbare utopie om binnen afzienbare tijd een alomvattend computermodel voor de hele mens te maken.” Toch denkt hij dat het mogelijk moet zijn om voor sommige stoffen een goed in silico model op te stellen dat ook voor regulerende instanties voldoende informatie oplevert. “Er zijn zeker typen onderzoek waar het samenvoegen van datasets een enorme stap vooruit kan zijn, en mogelijk voldoende informatie geeft voor specifieke vragen. Het RIVM is in internationaal verband ook al bezig om dergelijke uitwisseling, op het gebied van de toxicologie, te stimuleren.”

Andersom zijn er ook medicijnen waarvan bekend is dat ze voor de mens genezend werken, maar waarvan onduidelijk is wat ze nu werkelijk doen. Om de werking hiervan, en ook de vertaalslag naar proefdieren vast te stellen is microdoseren een optie. “De afgelopen jaren is de nauwkeurigheid waarmee de activiteit van stoffen kan worden gemeten in mensen enorm toegenomen legt Van de Sandt uit. Dat betekent dat je stoffen in hele lage concentraties kunt toedienen aan mensen, zonder gevaar. Vervolgens kun je volgen waar deze belanden in het lichaam en onderzoeken wat ze daar doen.”

Contra-intuïtieve keuzes

Naast het vergroten van de openheid over onderzoeksdata en het verbinden van kennis in mens en proefdier ziet Van de Sandt nog andere routes om te komen tot het verminderen, verfijnen en vervangen van proefdieren. Een van die routes, die wellicht contra-intuïtief aanvoelt, is door in sommige gevallen juist meer proefdieren te gebruiken.

“Wij maken bij TNO vaker mee dat een bedrijf een bepaalde stof door ons wil laten testen en dat wij hen moeten vertellen dat hun voorgestelde groepsgrootte te klein is.” Om een betrouwbare proef te doen moet met name de experimentele power Bij het interpreteren van experimentele data is het belangrijk om te weten hoe groot de kans is dat je onterecht de verkeerde conclusie trekt (de p-waarde is hier een maat van). Maar minstens zo belangrijk is hoe groot de kans is dat je terecht de juiste conclusie trekt: verwerp je terecht de nulhypothese? Verscheidene factoren spelen hierin een rol maar een hele belangrijke is dat de groepsgrootte (het aantal subjecten/dieren in een proef) niet te groot, maar zeker niet te klein is. De experimentele power is hier een maat van, en binnen wetenschapsgebieden zijn er conventies over welke power wenselijk/benodigd is. van een proef groot genoeg zijn, en afhankelijk van de grootte van het effect betekent dit in sommige gevallen juist: meer dieren.

“Bedrijven baseren soms een keuze van een kandidaat geneesmiddel op bestaande literatuur, waarin te weinig dieren zijn gebruikt voor een valide conclusie over de werkzaamheid van het middel.” Het gebeurt dan ook meermaals dat TNO de bedrijven ‘teleur moet stellen’ dat een stof toch niet blijkt te werken nadat we een studie met voldoende power hebben gedaan. Het heeft wel een “reinigend effect” stelt Van de Sandt, maar eigenlijk zou hij het graag in het algemeen willen voorkomen. “Als de studie in de literatuur de juiste groepsgrootte had gehanteerd, dan had het bedrijf misschien een ander middel gekozen – en had dat dus ook dieren gescheeld.”

Heiligt het doel de middelen?

Een overkoepelende vraag die volgt uit het kritisch beschouwen van een proefopzet is of een proef in de eerste plaats wel nodig is. Die vraag mag wat Van de Sandt betreft nog vaker gesteld worden. “Er worden allerlei medicijnen ontwikkeld voor ziekten die bijvoorbeeld sterk samenhangen met de levensstijl van mensen. Je mag dan echt wel de vraag stellen of daar altijd een medicijn voor nodig is, of dat andere interventies misschien effectiever zijn, zoals meer bewegen en gezonder eten. Alle typen interventies hebben hun voor- en nadelen, en dat moet ook meewegen in de afweging of je proefdieren gebruikt voor biomedisch onderzoek.”

“We hebben ook gezien dat sommige onderzoeksactiviteiten steeds meer dieren gaan gebruiken die niet onder de wet vallen.”

Veel van het onderzoek met proefdieren dat bij TNO plaatsvindt heeft op de een of andere manier met het metabolisme te maken. “Het is ons streven om mensen te willen genezen, maar als een groot deel van de bevolking standaard aan de cholesterolverlagers zit moet er een belletje gaan rinkelen.” Het verlagen van cholesterolwaarden in het bloed doet immers niets aan de oorzaak van de bloedwaarden, het is slechts symptoombestrijding, zoals je ook vaak bij andere ziektegebieden ziet.” Ons onderzoek richt zich daarom op interventies die gericht zijn op de mechanismen achter de symptomen, zowel met geneesmiddelen als met life style interventies.

Wat heet vermindering?

Sinds de invoering van de Wet op de dierproeven (1977) is het aantal dieren dat gebruikt wordt voor wetenschappelijk en wettelijk verplicht (veiligheids)onderzoek enorm gedaald. Belangrijke uitgangspunten waren dan ook het verminderen, verfijnen en vervangen van dierproeven. Je kunt dus concluderen dat het beleid succesvol is geweest. Veel aandacht is daarbij uitgegaan naar het verminderen van het aantal dieren dat valt onder de wet. Daar zijn vraagtekens bij te plaatsen.

Zo is er nationaal en internationaal veel energie gaan zitten in de ontwikkeling van onderzoekslijnen in zebravissen. Deze vissoort wordt onder andere gebruikt bij toxicologisch onderzoek en onderzoek naar medicijnen. Tussen 2014 en 2015 verdrievoudigde het gebruik van zebravissen in dierproeven. De embryo’s van deze dieren kunnen worden gebruikt voor onderzoek naar onder andere het oog en het hart. Bijkomend ‘voordeel’ hierbij is dat embryo’s van zebravissen niet onder de proefdierwet vallen.

“We hebben gezien dat sommige onderzoeksactiviteiten steeds meer dieren gaan gebruiken die niet onder de wet vallen.” Een vervanging met een zogenaamde ‘lagere diersoort’ kan, zo heeft het verleden uitgewezen, tot een forse toename van het aantal gebruikte dieren leiden. “Diermodellen in ‘lagere diersoorten’ zijn soms geschikt voor onderzoek naar specifieke mechanismen, maar de vertaling naar de mens is nog veel moeizamer dan vanuit een rat of muis.” De toekomst ligt wat Van de Sandt betreft dan ook in het scherper stellen van de onderzoeksvraag, met meer oog voor wat voor mens en maatschappij relevant is.

Sicco de Knecht :  Hoofdredacteur

ScienceGuide is bij wet verplicht je toestemming te vragen voor het gebruik van cookies.

Lees hier over ons cookiebeleid en klik op OK om akkoord te gaan

OK