Medicijnen in de hersenen zien

Dit is ook daarom van belang voor patiënten en hun behandeling, omdat tegen de tijd dat tijdens een behandeling besloten wordt toch maar een ander antidepressivum te gaan proberen, een patiënt vaak al een behoorlijk lange tijd achter de rug heeft zonder verlichting van klachten, maar wel met storende gewenningsverschijnselen. Rombouts: ‘Daarmee zullen we hopelijk binnen een dag al kunnen zien wat een geneesmiddel doet in de hersenen. Maar ook kunnen we bekijken of twee typen medicijnen die op het eerste gezicht hetzelfde effect hebben – ze verbeteren het geheugen bijvoorbeeld iets – in de hersenen zelf misschien wel twee heel verschillende dingen doen.’

Resting State fMRI is een vorm van functionele MRI. Functionele MRI brengt hersenactiviteit in beeld; aan de zuurstofconcentratie in het bloed kan worden afgelezen welke delen van de hersenen actief zijn als een proefpersoon een gericht cognitief taakje uitvoert, zoals het benoemen van een object, of het herkennen van een gezicht. Voor een resting state fMRI-scan hoeft een proefpersoon echter helemaal niets te doen. De enige opdracht is: ‘Ontspan, maar val niet in slaap’. Vervolgens worden beelden gemaakt van de hele hersenen.

Ontwikkeling van geneesmiddelen
Waarom is dat verschil zo belangrijk? Rombouts: ‘Gewone functionele MRI heeft een aantal belangrijke beperkingen, waardoor het in de ontwikkeling van geneesmiddelen voor het centraal zenuwstelsel niet goed gebruikt kan worden. Je werkt met taakjes. Dat betekent dat de effecten van het geneesmiddel die je ziet optreden altijd afhankelijk zijn van de toegepaste taak. Die taak wil je er eigenlijk niet tussen hebben; je wilt de directe effecten zien. Bovendien beperk je jezelf noodgedwongen ook nog eens tot de hersengebieden die door die taak geactiveerd worden. Met resting state fMRI heb je geen last van die interactie tussen geneesmiddel en taak. En de effecten zie je overal in de hersenen. Niet alleen in heel specifieke, van te voren vastgestelde gebieden.’

‘Resting state farmaco-MRI’
‘En dat zou geweldige voordelen hebben voor het onderzoek van geneesmiddelen’, vult professor Joop van Gerven aan. Van Gerven doet geneesmiddelonderzoek in het Centre for Human Drug Research, en is een van de partners in het project. ‘In een vroege fase van de ontwikkeling van geneesmiddelen is er nog niet veel te zeggen over de therapeutische werkzaamheid. Een nieuw middel wordt dan eerst getest bij gezonde vrijwilligers. Er moet worden onderzocht of het middel wel terecht komt op de plaats van werking in de hersenen. Daarvoor worden nu allerlei indirecte technieken gebruikt, zoals EEG’s (‘hersenfilmpjes’) of neuropsychologische testen. Daarmee kan worden aangetoond dat een nieuw middel een effect op de hersenen heeft, bij welke doses dat optreedt, hoe lang de effecten aanhouden, en welke bijwerkingen ermee gepaard kunnen gaan.

Maar zo’n aanpak heeft dezelfde nadelen als de “taak-afhankelijke” fMRI: het hangt van de test af, welk antwoord je krijgt. Op dit moment worden bij het geneesmiddelonderzoek echt honderden verschillende technieken gebruikt en er is geen enkele standaard. Met resting state fMRI zou je direct kunnen zien waar het middel in de hersenen aangrijpt. Niet alleen bij gezonde proefpersonen maar ook bij patiënten. Als het echt blijkt te werken, zou resting state farmaco-MRI best wel eens de standaardmethode kunnen worden bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor aandoeningen van het zenuwstelsel.’

Nieuwe visie op werking van het brein
RS-fMRI is nog nooit eerder toegepast in de geneesmiddelenontwikkeling, maar bovendien bestaat deze variant op fMRI zelf ook nog maar een paar jaar.  Rombouts: ‘De dominante visie in het onderzoek naar hersenactiviteit is dat de hersenen vooral reflexief zijn: ze reageren op stimuli vanuit de omgeving. Wat daaronder gebeurt wordt vaak gezien als ruis of als niet relevant. Maar een andere visie, die steeds populairder wordt, is dat de operaties van het brein voor het overgrote deel intrinsiek zijn. De ruis is helemaal geen ruis, maar de activiteit van een goed geordend netwerk van hersengebieden. Die activiteit die wij ruis noemen zegt misschien wel veel meer over het functioneren van de hersenen dan de toename van de activiteit in een bepaald hersengebiedje wanneer een taak wordt uitgevoerd. Maar er is nog heel weinig onderzoek naar gedaan. We willen nu weten wat het betekent.’

Alzheimer
Rombouts kende de resting state fMRI al uit de tijd dat hij Alzheimeronderzoek deed aan de VU. Hiervoor kreeg hij destijds een Veni-subsidie. Rombouts: ‘Ik heb toen wat zijsprongen gemaakt, en met mijn medewerkers een onderzoek gedaan naar de effecten van het stresshormoon cortisol op de resting state activiteit. Toen ik naar Leiden kwam, vertelde Mark van Buchem, onze hoogleraar neuroradiologie, over het Centre for Human Drug Research, waar Joop van Gerven werkt als hoogleraar neuropsychofarmacologie. Ik heb toen contact gezocht met Joop, en hem verteld over resting state fMRI. Hij zag onmiddellijk de mogelijkheden en legde uit wat we moeten doen om dit in te zetten voor geneesmiddelenonderzoek.’
 
Samen met onder anderen twee aio’s gaat Rombouts de effecten op de hersenen bestuderen van zes stoffen waarvan de werking al goed bestudeerd is: alcohol, morfine, THC (de werkzame stof in marihuana), het antipsychoticum risperidon, het antidepressivum citalopram, en scopolamine, een middel dat traag maakt en het geheugen negatief beïnvloedt.

De resultaten zullen worden getoetst aan de ‘gouden standaard’ van de farmacologie: de farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) modellering. Dat is een wiskundige beschrijving van de verandering van de concentratie van een toegediend geneesmiddel in het bloed in de tijd, gekoppeld aan de verandering van het farmacologische effect in de tijd. ‘Wij gaan nu kijken of er gebieden in de hersenen zijn die daar op dezelfde manier mee correleren’, aldus Rombouts.

Scanner in scanner uit
Gemakkelijk wordt het onderzoek niet. Niet voor de proefpersonen en patiënten, en ook niet voor de onderzoekers. Een MRI-scanner is bijvoorbeeld geen aangename omgeving voor wie slecht tegen lawaai of afgesloten ruimtes kan. Rombouts: ‘En onze patiënten, psychiatrische patiënten, moeten een halve dag scanner in scanner uit, want we moeten de hele curve kunnen zien van toe- en afname van de concentraties. Maar ook het scannen zelf brengt uitdagingen met zich mee, omdat je een geneesmiddel vaak intraveneus toedient. De pomp moet buiten het MRI-apparaat blijven, maar het slangetje moet naar binnen. Het is bepaald geen standaard scan.’

Speuren zonder model
Maar het ingewikkeldst is de data- analyse, zo vervolgt hij. ‘Normaal werk je met een model. Je verwacht iets. Je laat iemand 30 seconden rekenen en dan is er rust. Je krijgt een aan-uit signaal. Nu moeten we speuren zonder enig model. Maar daar hebben we specialisten in Oxford voor met wie ik samenwerk. Die ontwikkelen technieken. En dat is nog maar één lastig aspect. Je hebt ook nog eens die koppeling met de PK/PD-modellering.’

Onderzoek naar de werking van de hersenen staat bekend om zijn interdisciplinaire aanpak, maar Rombouts’ onderzoek lijkt wel de kroon te spannen. Hij is er zijn partners dankbaar voor. Mensen moeten toch maar mooi willen, en ook nog eens hun afdeling weten te mobiliseren: het CHDR van Van Gerven, de afdelingen radiologie (Van Buchem), psychiatrie (Van der Wee) en anesthesiologie (Dahan) in het LUMC, en de afdeling psychologie van de faculteit Sociale Wetenschappen. ‘Alleen dank zij die samenwerking kunnen we dit onderzoek uitvoeren. Graag in de tekst, die zin’, besluit Rombouts.