Modellen geven geen absolute zekerheid, maar ze zijn onontbeerlijk

De wereldwijde coronapandemie brengt open science in een ongekende versnelling. Wie deze dagen op zoek is naar data over SARS-CoV-2 of COVID-19, en op de hoogte wil zijn van de laatste publicaties kan terecht bij snel groeiende databases zoals die van de Wereld Gezondheidsorganisatie of het initiatief LitCovid van onder andere de Amerikaanse National Institutes of Health. Daar worden artikelen en datasets bijeengebracht en openlijk toegankelijk gemaakt voor het brede publiek.

“Het is nog nooit eerder voorgekomen dat er over een dergelijke ziekte zo veel bekend is op het moment dat de uitbraak nog in volle gang is,” vertelt hoogleraar theoretische epidemiologie Hans Heesterbeek (Universiteit Utrecht). “Het gaat ongelooflijk snel, dat is een voordeel, en er is door het open delen van de data ook meer ruimte om samen te werken. Maar ik zie het nu ook doorslaan naar de verkeerde kant…”

Een model biedt geen exacte voorspellingen

Heesterbeek is geen onbekende met het onderzoek naar pandemieën en Nederland is – zonder het te weten – niet onbekend met zijn onderzoek. Toen hij in 1992 promoveerde op zijn proefschrift genaamd ‘R0’, waarin hij beschreef hoe je de besmettingsgraad R0 kunt uitrekenen, had hij niet kunnen bevroeden dat deze maat voor de verspreiding van besmettelijke ziekten anno 2020 zo’n publieke bekendheid zou hebben.

In 2003 publiceerde hij over de uitbraak van SARS, eveneens een coronavirus. Ook rekende hij veel aan de verspreiding van allerlei infectieziekten zoals de pest, dengue, malaria, humane slaapziekte en West Nile virus. Wie de afgelopen tijd presentaties van Jaap van Dissel van het RIVM heeft gezien is dan ook (on)bewust al in aanraking gekomen met de modellen van Heesterbeek.

Kortgeleden publiceerde hij met een aantal van zijn collega’s een commentaar in The Lancet. Dat was in feite gebaseerd op het model voor de bestrijding van de ‘Mexicaanse griep’ en SARS, waar hij en zijn collega’s van de faculteit diergeneeskunde (UU) en van het Imperial College London in 2011 al over publiceerden. “We hebben daarin het model dat we destijds publiceerden aangepast met wat er op dat moment bekend was over het nieuwe coronavirus.”

Het was een week werk om het artikel rond te krijgen. “Na vijf uur kregen we van de editor te horen dat het geplaatst zou worden. De volgende dag, op 6 maart, stond het online. Dat is nog eens snelheid.” Hij zegt erbij dat het nadrukkelijk niet bedoeld is geweest als voorspelling, maar als indicatie van hoe deze pandemie zich zal ontwikkelen. “Dit was een commentaar, met een solide basis, geen loze gedachte. Wij wilden vooral communiceren: ga ervan uit dat het virus en de ziekte zich ongeveer zo verspreiden en wat de effecten van contactbeperkingen zullen zijn, onder andere met de voorspelling van een tweede golf besmettingen.”

[Schrijf je hier in voor de nieuwsbrief]

Het nauwkeurig en ver vooruit voorspellen van exacte aantallen besmettingen, ziekenhuisopnames en sterfgevallen is niet mogelijk. “En dat ligt niet aan de modellen, maar gewoon aan de complexiteit van een dergelijk systeem en de samenleving. Het is net als met de weersverwachting, dat blijft ook een indicatie op een termijn langer dan een paar dagen. Maar dat wil niet zeggen dat er geen begrip is van de onderliggende processen en kwalitatief inzicht in hoe het zal verlopen.”

Observaties delen is essentieel

Belangrijk is wel om mee te nemen wat er anders is aan het coronavirus (SARS-CoV2) dan aan SARS (SARS-CoV). “In dat opzicht is het dus ook essentieel dat mensen hun observaties en data delen, en dat ook snel doen. Ook als het gaat om een paar case studies van patiënten en ziekteverloop kan een artikel al een zeer belangrijke bijdrage leveren aan het algehele beeld.”

Het gaat om indicaties als symptomen, de incubatietijd, de vatbaarheid per leeftijdsgroep – kinderen lijken veel minder vatbaar dan ouderen – en de infectieuze periode. “Gooi het maar op het web zou ik zeggen.” Het aanpassen van het model en het opnieuw uitvoeren van de simulatie zijn immers zo gepiept als inzichten veranderen. “Het helpt om het gesprek op gang te krijgen, en we moeten zeker in deze tijden met elkaar blijven nadenken en samenwerken.”

Waar hij zich wel zorgen over maakt is de groeiende hoeveelheid artikelen die niet aan peer-review zijn onderworpen. “Zeker als het niet gaat om ruwe data dan moet je de vraag stellen of dat werkelijk bijdraagt op dit moment. Je moet wel met verstand proberen door de bomen het bos te zien.” Hij wil niet ontkennen dat nieuwe inzichten en tegenspraak ook in deze tijden belangrijk zijn, “maar ik kan vanuit mijn expertise zien of iets op mijn eigen vakgebied hout snijdt, en dat kan niet iedereen. En ik kan de kwaliteit en betrouwbaarheid niet beoordelen voor zaken buiten mijn vakgebied. Waar ga je dan op af zonder peer review?”

Peer review is onontbeerlijk

Een voorbeeld van een artikel dat afgelopen week voor veel onrust zorgde was een publicatie van onderzoekers van Oxford. Daarin trachtten zij op basis van het verloop van de besmetting en het aantal doden in de eerste twee weken sinds het eerste geval in het Verenigd Koninkrijk en Italië af te leiden wat de belangrijkste eigenschappen zijn van het virus. Een paper dat nogal wat stof deed opwaaien in de internationale media omdat het ook suggereert dat het merendeel van de bevolking in beide landen al besmet is met het virus.

Heesterbeek werd direct na publicatie al benaderd om zijn reactie te geven. “Kijk, het artikel is zeker geen onzin, en ik heb de groep hoog zitten, maar ik denk niet dat het zo door de peer review heen was gekomen. Ze vergelijken eigenlijk relatief weinig uitspraken met de bestaande literatuur, en komen uit op waarden voor een aantal parameters waarvan we bijna zeker weten dat ze anders zijn en waarbij ook andere keuzes mogelijk waren geweest. Het is allemaal erg kort door de bocht en voorbarig.” Dat zouden zeker onderwerpen zijn waar een reviewer vragen over had gesteld.

De onderzoekers van Oxford hebben er aanvankelijk niet voor gekozen om te wachten met het delen van hun artikel voordat ze het ondergebracht hadden bij een repository of wetenschappelijk tijdschrift. De publicatie verscheen in een openbaar toegankelijke map op Dropbox (inmiddels is het als preprint geplaatst op MedRxiv). Ongekend snel, en ongekend open, zou je kunnen zeggen. “Zeker. Maar ik vind het geen goede zet om versie 13 van je niet peer reviewed artikel zomaar online te zetten.” Volgens Heesterbeek is dat een onderschatting van het belang van de curatie van een editor en de toegevoegde waarde van het peer review proces. “Zolang er geen goed alternatief is voor deze vorm van openheid, kunnen niet-experts een stuk niet op waarde schatten.”

Leidt het tot ander beleid?

Desalniettemin was dit voor journalisten van de Financial Times geen belemmering om direct te schrijven over het artikel. De impliciete nieuwswaarde – die door de koppensneller van de krant op het voetstuk werd geplaatst – was immers spannend en hoopgevend tegelijkertijd: vijftig procent van de Britse bevolking zou reeds drager van het virus zijn, hetgeen zou betekenen dat het vele malen minder ziekmakend en ook dodelijk zou zijn, en dat de zogenaamde groepsimmuniteit al (bijna) bereikt is. “Er werd dus eigenlijk gesuggereerd dat je eerder kunt stoppen met maatregelen.”

In de eerste plaats vindt Heesterbeek het bewijs daarvoor weinig overtuigend. “Dat je een sterk versimpeld model passend krijgt met twee weken data, dat verrast me niets, het ging om exponentiële groei.” Ook de kern van de bewering is geen grote verrassing vindt hij. “We weten al dat er een groot contingent aan mensen is dat weinig tot geen last heeft van de besmetting. Dat is nu helemaal niet de vraag, en het antwoord daarop had best kunnen wachten tot de inhoudelijke aanpassing na peer review gedaan was. Dat lukt een goed tijdschrift heus wel in een paar dagen of weken.”

De vraag die Heesterbeek het belangrijkst vindt, is of een dergelijk inzicht ook invloed zou hebben op de strategie. “Dit artikel biedt op dit moment geen inzichten waardoor men het gevoerde beleid aan zou moeten passen.” Want zelfs al is de voorspelling dat al vijftig of tachtig procent van de bevolking het virus heeft, dan moeten we dat eerst proefondervindelijk vaststellen voordat het een ander beleid oplevert.”

Wat is de exitstrategie?

Momenteel is er simpelweg nog niet de capaciteit om in Nederland het testen significant op te schalen. Het moment dat dit wel zou kunnen komt naderbij, maar op dit moment is het volgens hem vooral zaak om de maatregelen goed na te leven. “We weten dat het te laat is voor suppressie. Hoe je ook naar de data kijkt, dat is duidelijk. Men kiest nu voor de mitigatiestrategie, waarmee we zorgen dat de capaciteit van de ziekenhuizen niet overvraagd wordt.”

Dat betekent niet dat er niet nagedacht wordt over de strategie voor ‘na de piek’. “We zijn nu gelukkig niet in een complete lockdown terechtgekomen, maar als de golf straks voorbij is dan moeten we alsnog een ‘exitstrategie’ hebben.” Er is nu een diverse groep experts, waaronder Heesterbeek, die samen met het RIVM nadenken over de scenario’s waarmee de situatie op langere termijn gehanteerd kan worden.

Een onderdeel van die afweging moet natuurlijk het breed testen naar immuniteit onder de bevolking zijn en ook andere factoren spelen een rol. “We moeten ook goed nadenken over nieuwe introducties van het virus. We kunnen niet alles controleren, maar zijn nu wel beter voorbereid en alert.” Als straks de (lucht)havens weer opengaan kan het virus ook uit andere landen weer binnenkomen. “Dat zie je deze week al in Hong Kong en China waar de voorspelde tweede golf lijkt te komen.”

“We moeten rekenen aan de vraag wat haalbare strategieën zijn voor zowel het afbouwen van de maatregelen die we nu hebben, fase een, en hoe we omgaan met een nieuwe uitbraak, fase twee. Voor die eerste fase kan gedacht worden aan een scenario waarbij je een land een periode ‘open doet’ om vervolgens een tijd in partiële lockdown te gaan.”

In de tweede fase moet er vooral snel opgetreden worden. Naarmate er meer bekend is over de effecten van de huidige aanpak, in Nederland en wereldwijd, kan ook die data weer mee in de verschillende modellen. “We moeten dan een testbeleid hebben voor reizigers die binnenkomen uit landen waar de uitbraak nog niet onder controle is en een strategie om bij het ontdekken van iemand met mogelijke coronasymptomen in het land direct adequaat te reageren.”

Wat is dan adequaat? Dat is precies waar op dit moment hard aan gerekend moet worden. “Door veel en breed te testen op antistoffen kunnen we hopelijk de immuniteitsgraad in Nederland in kaart brengen. Die data kunnen we dan weer gebruiken in ons model. En natuurlijk kan zo’n model het aantal gevallen niet met absolute zekerheid voorspellen, maar voor het begrijpen en het vergelijken van de effecten van mogelijke strategieën zijn modellen onontbeerlijk.”